·引言

1. 依匹唑派制药用途案

2. 米拉贝隆制药用途案

· 结语

引言

针对拓展的适应症申请专利是变相延长药品专利期的一个常见策略，也是上市药品保持长期市场利润的重要法宝。或出于研发过程的偶然发现，或基于理性设计，新适应症可能与已知适应症完全没有关联，而更常见的情况是与已知适应症或多或少相互关联。前者在专利授权过程中一般至少不受所述已知适应症的羁绊，后者则往往遭遇已知适应症现有技术的严重挑战。应该如何评价与已知适应症相关联的新适应症的制药用途权利要求的创造性？2024年10月17日北京知识产权法院发布的《专利授权确权审判案析（2014-2024）》中的依匹唑派制药用途案[1]以及2022年4月专利局复审和无效审理部做出的米拉贝隆制药用途案[2]都涉及相同药品的关联适应症的创造性判断问题，虽然两案最终均否定了新适应症的创造性，但其中的审理/裁判思路存在明显差异，值得思考。

1.依匹唑派制药用途案

权利要求1：“7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐用于生产于阿尔茨海默型痴呆相关的冲动症状的预防和/或治疗剂的用途。”

权利要求1和对比文件1均涉及相同化合物依匹唑派或其盐，且用途均涉及治疗或预防，区别在于权利要求1限定的是阿尔茨海默型痴呆相关的冲动症状，而对比文件1相关部分提及了化合物的活性，例如情绪紊乱、与阿尔茨海默病、帕金森病和相关的神经变性类疾病引起的认知障碍，精神分裂症的认知障碍等，但未具体公开所治疗或预防的是与阿尔茨海默型痴呆相关的冲动症状。复审决定确定的权利要求1实际解决的技术问题是提供一种依匹唑派这种已知物质用于治疗特定类型痴呆中具体症状的新医药用途。

复审决定指出：“本领域技术人员公知阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,简称AD）属于老年痴呆，实际上老年痴呆一般指阿尔茨海默氏病，它是一种病因不明的中枢神经系统进行性变性疾病，主要临床表现包括认知障碍、执行功能障碍以及人格和行为改变等。包括阿尔茨海默病在内的多种神经变性疾病的基本症状是从认知功能减退开始直至精神行为异常和/或严重的认知障碍。虽然就个体患者而言，和核心症状相关联的行为和精神症状归根结底是由于脑部受损所导致的，认知障碍等核心症状虽然和与这些核心症状相关联的行为和精神症状概念上不同，但二者具有密切的联系。”“对于阿尔茨海默病的各项临床症状而言，认知障碍等核心症状虽然和与这些核心症状相关联的行为和精神症状本身表现不同，但仍具有密切的联系，是同一疾病在不同个体、不同发展阶段、不同病情中的具体体现”，并且基于此认为“本领域技术人员根据现有技术中所公开的依匹唑派用于治疗阿尔茨海默氏病的部分症状的事实，不难想到用依匹唑派用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的其他症状”，权利要求1因而相对于对比文件1不具备创造性。

北京知识产权法院审理后维持了复审决定，理由与复审决定基本类似，认为在对比文件1公开内容的基础上，“本领域技术人员对于该药物可用于治疗阿尔茨海默病且对其他症状起有效预防或治疗的效果会产生合理预期，并进行有益尝试。创造性判断中只需要对成功具有合理的预期即可，并不需要绝对的成功预期。”

最高人民法院审理后维持了一审判决，理由与复审决定基本类似，认为“阿尔茨海默病基本症状是从认知功能减退开始直至精神行为异常和/或严重的认知障碍，虽核心症状与周边症状表现不同，但其属于同一疾病，且同一疾病在不同个体、不同发展阶段、不同病情中均有具体的症状表现，核心症状与周边症状并非无必然联系。本领域技术人员在对比文件1已经公开了上述化合物对阿尔兹海默病的认知障碍具有效果的情况下，自然会关注该化合物对阿尔兹海默病整体病程及症状所表现的技术效果。”“本领域技术人员在现有技术已经教导依匹唑派对阿尔兹海默病的认知障碍具有效果，且应当知晓认知障碍与周边症状相关联的情况下，对于该化合物对周边症状亦可能具有改善效果具有合理的成功预期，进而有动机对上述化合物对阿尔兹海默病多项症状表现的治疗效果进行实验研究。这一新用途并未取得预料不到的技术效果。”

此案历经复审、一审和二审，穷极了所有救济手段仍未逃脱驳回命运，但在笔者看来，专利局和两级法院在此案中都没有真正站位本领域技术人员的视角深入剖析新旧适应症之间的关联关系，审查和裁判的理由很遗憾均是浮于“具有密切联系”或“并非无必然联系”的泛泛表象，缺少为何具有密切联系即显而易见的充分说理，而且笔者认为正是因为缺乏对这方面的思考导致了所谓具有合理的成功预期的认定，最终否定了新适应症的创造性。

诚然，权利要求1的“冲动症状”和对比文件1的“认知障碍”确实密切相关，根据现有技术可知，两者是阿尔茨海默型痴呆的不同病程阶段，患者通常是先出现属于核心症状的“认知障碍”，进一步会发展为属于周边症状的“冲动症状”。遗憾的是，直至今日科学界还没有弄清楚其病因，虽然复审决定也如此承认，但仅仅基于“认知障碍”和“冲动症状”的进行性发展关系而认为由“认知障碍”的治疗效果可以合理预知可以治疗“冲动症状”，未免过于牵强。科学上，疾病的进展通常是伴随新机制的产生而发生的。一种化合物能够治疗综合征的早期症状并不必然能够治疗其后期或晚期症状，特别是像阿尔茨海默病这样的进行性综合征，机制复杂且未知，科学界甚至没有弄清是如何产生早期的核心症状的，更没有弄清核心症状是如何进一步发展为周边症状的。

正如集密切相关的鼻塞、发热、咳嗽、咽痛等症状于一体的感冒“综合征”无法用单一化合物解决所有症状一样，又如代谢综合征中脂质代谢异常（高血脂）与血糖代谢异常（高血糖/糖尿病）无法由单一化合物合并治疗一样，症状上的相互关联，即使是密切相关，不应该是具有合理的成功预期的充分条件，甚至不是必要条件。是否具有合理的成功预期的判断依据应该要分析通过已知症状的发病机理和治疗机制是否可以推导出也可以治疗新症状，如果答案是否定的，则新症状具有创造性，如果已知症状的发病机理和治疗机制是未知的（如本案），则更无法由已知症状推知可以治疗新症状，新症状也因而具有创造性。

虽然如一审判决所述，当将依匹唑派用于治疗认知障碍时本领域技术人员“自然会关注该化合物对阿尔兹海默病整体病程及症状所表现的技术效果”，然而“关注”只是“有动机去注意”，但要达到合理的成功预期是要有现有技术的理论或数据支持的，而不是靠盲目相信，在现有技术对于致病机理不明的情形下，现有技术并不能提供明确的教导使得本领域技术人员能够合理预期到所关注的即是很大可能会发生的，因此本领域技术人员对于该化合物治疗冲动症状的成功预期是“有心无力”的。

从科学技术角度分析新旧适应症的发病机理、治疗机制和关联关系是判断新适应症是否具有创造性的应有思路，这些科学事实可能存在于在案证据中，更常见的是需要去更广阔的知识库里寻找，理解表面上有关联关系的症状是否也在机理上关联，才能做出准确判断。下文的案例就是一个很好的正面教材。

2.米拉贝隆制药用途案

权利要求1. “(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺或其盐的用途，其特征在于，用于制备膀胱活动过度的治疗药物。”

无效请求人以证据1作为最接近的对比文件，证据1公开的是米拉贝隆及其盐对人β3受体有选择性刺激作用从而可用于预防和治疗糖尿病或其他各种可通过刺激β3-受体而改善的疾病，而权利要求1治疗的疾病为本专利定义的膀胱活动过度（OAB），即以尿急为特征性症状，可伴随尿频、尿失禁的疾病。无效决定确认，权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题是提供一种已知药品米拉贝隆用于治疗本专利所定义的OAB的新医药用途。

证据2中明确β3-AR是OAB的治疗靶点，高选择性β3-AR激动剂具有治疗OAB的明显优势。证据3中研究了一种β3-AR激动剂CL-316243对大鼠实验性膀胱反射亢进和逼尿肌不稳定的影响，测试了对大鼠膀胱平滑肌的松弛作用，结果显示该化合物能显著增加膀胱反射亢进模型排尿间隔、膀胱容量和膀胱顺应性，降低充盈期自主收缩频率、排尿幅度和排尿压力阈值等，认为该β3-AR激动剂对急迫性尿失禁有治疗作用。基于此，在本领域技术人员依据证据1教导的米拉贝隆为高度选择性的人β3受体激动剂、能够用于治疗人β3受体相关疾病的情况下，有动机将米拉贝隆用于治疗OAB。虽然证据2、证据3中均涉及OAB疾病，但未明文记载所述OAB以尿急为特征。

那么是不是可以像前一个案例一样以尿急症状与对比文件3中涉及的一系列症状是“密切相关”为由直接认定有合理的成功预期而否定权利要求1的创造性呢？该案无效程序的合议组并未这样做，而是给出了更好的解决思路。合议组从疾病名称的定义方式、涉案专利实施例2与证据3的技术指标和效果的对比、治疗机理的推导等方向进行了充分的说理，将该化合物可用于治疗以尿急为特征的OAB的合理成功预期建立在对现有技术的详细技术梳理、严格理论推导和详细试验数据之上，令人信服。

合议组首先指出，OAB是一种以症状定义的疾病，其和其他定义方式所定义的疾病（例如从病因上定义的前列腺增生所致疾病、从病理表现例如膀胱组织变化或从尿动力学指标所表征的疾病）概念之间本身就可能存在一定的重叠或交叉，未明确记载尿急症状，并不意味着其所针对的OAB疾病中必然不涉及该症状，需要结合本领域技术人员的知识和能力客观认定证据公开内容。

其次，合议组通过考察证据3构建的动物模型、实验方法、检测指标等，确认其建模方式和所考察的自发性膀胱收缩指标与涉案专利实施例2的节律性收缩实质上并无不同，其实验与涉案专利实施例2所反映的效果实际上是相同的。因此合理确认证据3事实上已公开β3-AR激动剂对尿急症状的治疗。

再次，从治疗机理而言，无论现有技术还是涉案专利，β3-AR激动剂对以尿急为特征的OAB的治疗，均通过松弛膀胱平滑肌进而增加膀胱体积来实现和验证，通常来说膀胱体积的增大使得膀胱顺应性增加从而使得尿急症状得到缓解，由此也可推断对具有尿急特征的OAB的治疗作用。据此，合议组认定本领域技术人员有动机将米拉贝隆用于治疗包括尿急症状在内的OAB。

该案在笔者看来为判断与已知适应症相关联的新适应症的创造性评价提供了范本。

结 语

笔者曾经代理多个相互关联的适应症新用途的系列案件在全球范围内的专利布局，新适应症与已知适应症之间、新适应症和新适应症之间具有错综复杂和相互关联的发病机制以及治疗机理，厘清它们之间的相互关系，从技术角度解释为何由此适应症无法推导出彼适应症是获得最终授权的关键。由于工作性质的关系，无论审查员、律师还是法官，对于技术的认知总是短板，而专利审查与审判需要更多的技术分析介入才能使说理更充分，让当事人更信服，这就需要各方投入更多的精力在相关技术的学习和理解上，而这似乎是比专利法律知识更难和更需要耐心的事情，但这应该成为专利从业者不可或缺的技能。

*声明：1. 本文作者与文内所涉案件的当事双方无任何利益相关。2. 本文观点仅供参考，不构成作者的法律意见。

注释（上下滑动阅览）

【1】专利申请号201380055961.6，复审决定书178079号，决定日2019年5月；一审：（2019）京73行初13529号，维持被诉决定，2021年11月裁判；二审：（2022）最高法知行终285号，维持原判，2024年10月裁判。

【2】专利申请号200380102889.4，无效宣告请求审查决定书55556号，决定日2022年4月。

作者：倪申文

编辑：Sharon