基于抗体/抗原特异性结合的性质，针对特定靶点的免疫疗法已成为生物医药领域的一片蓝海。由抗原刺激杂交瘤细胞产生单克隆抗体因具有纯度高、制备成本低等优点，有望在国内催生千亿级的商业化市场。为保护研发成果、抢占行业先机，抗体专利申请数量同样与日俱增。国家知识产权局2021年1月15日修改的新版《专利审查指南》已施行一年有余，其中就明确了抗体专利申请的审查标准。本文结合近年来抗体专利相关复审决定，探讨我国当前的抗体专利审查标准与实践。

01支持性的审查标准

各自对称的两条氨基酸重链（VH）和两条氨基酸轻链（VL）构成了抗体的基本结构，其单条链均分别可按照氨基酸的保守程度划分为恒定区（constant region）和可变区（variable region），可变区进一步由保守的骨架区（framework region）和三个关键的互补决定区（complementarity determining regions，CDRs）组成，它们共同决定了抗体的生物活性。在原有利用杂交瘤限定单克隆抗体的基础上，新指南增加了以特定氨基酸序列限定的撰写方式：

【例如】

（1）抗原A的单克隆抗体，由保藏号为CGMCC NO：xxx的杂交瘤产生。

（2）抗原A的单克隆抗体，其包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1-3所示的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，和氨基酸序列如SEQ ID NO：4-6所示的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。

实践中，申请人可能根据个案具体的需要选择抗体专利的撰写方式：

1. 采用抗体序列结构特征限定的撰写方式

抗体作为一类生物大分子，氨基酸序列结构决定了其生物活性。其中，决定抗原表位结合特性的CDR序列对抗体功能效果的影响是至关重要却难以预测的。对于直接限定氨基酸序列结构的撰写方式，审查过程中一般要求应当“依次、明确、封闭地”限定全部轻链和重链上的全部6个CDR序列。

在涉及用于逆转肿瘤恶质病的抗GDF15抗体申请的第229139号复审决定中，涉案专利申请文本仅验证了个别特定重链和轻链氨基酸序列组合的技术效果。然而，原申请将上述的重链和轻链序列作为可选项重新排列组合，保护范围涵盖了未实验验证治疗效果的序列组合（如下图所示）。审查意见指出，CDR的来源和相似性仅能用于推测抗体的功能和特性，不能当然地推断重新组合的抗体具有与亲本相同的技术效果。申请人仅公开了7个具体序列的效果，而前述权利要求限定下的可选项却可以排列组合出几十种抗体。即使这几十种抗体的CDR序列单元都与此7个抗体相同，也不能得出这些CDR序列排列组合形成的新抗体仍然具有逆转肿瘤恶质病效果的结论。因此，权利要求不能得到说明书的支持。

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复审期间，申请人进行了多次修改，将抗体序列的保护范围限定为具有特定顺序的、且实施例已验证的具体的CDR序列组合，最终得到了合议组的支持。可见，即使CDR序列本身是“明确”且“封闭”的，基于实施例未公开的排列顺序囊括的保护范围也不能被支持。另一方面，鉴于生物大分子结构和功能之间难以断言的对应关系，审查员拒绝以来源推定功能，申请人只能基于其已验证技术效果的抗体序列获得专利保护。因此，为确保抗体专利权利要求能得到说明书的支持，申请人应尽可能审慎地选择说明书已验证技术效果的具体序列圈定保护范围。

2. 仅用抗原、表位和/或性能参数限定的撰写方式

使用抗原（及抗原被抗体免疫识别的表位）特征和/或抗体的其他特性和功能（例如抗原结合的亲和力、中和抗原的能力、诱导细胞凋亡、引发受体内化或者抑制/激活受体活性等）进行限定同样是抗体专利申请常见的撰写方式。但是，鉴于抗原自身免疫原性以及抗体筛选方法的不确定性，本领域技术人员通常无法确认这种限定方式所概括的所有单克隆抗体都能解决发明的技术问题，同样会导致支持性问题的产生。

第239660号复审决定涉及能够特异性结合人c-Met蛋白的SEMA域表位的抗体专利申请，申请人主张专利抗体及其片段具有更好的亲和力表现。原权利要求从三个方面对专利抗体及其片段进行了限定：① 能够特异性结合c-Met蛋白的SEMA域中具有特定氨基酸序列的表位；② 是c-Met蛋白的拮抗剂、能中和与降解c-Met蛋白；以及③ 具有特定的结合亲和力数值。申请人在实施例中验证了5种满足上述亲和力要求的抗体，但仅验证了其中1种抗体可以结合上述具有特定氨基酸序列的表位。审查意见指出，本领域技术人员既不能确定权利要求是否概括了未在实施例中验证的其他抗体，也不能确定上述拮抗剂与亲和力条件是任何可结合该特定表位的抗体均能实现的“功能和性能参数的描述”、还是在确定免疫原性基础上的进一步“筛选条件”。因此，该权利要求概括了较大的保护范围，得不到说明书的支持。

复审期间，申请人进一步限定所述抗体不与指定的两种氨基酸序列的任一结合，实际仍未解决合议组指出的支持性问题。合议组还指出，从权中采用了“所述的CDRH包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列”限定的开放式权利要求意味着可以在此序列的两端增加不限数量、类型的氨基酸残基。但是，新增加的氨基酸残基可能影响抗体的结构和功能，本领域技术人员无法判断该开放式权利要求限定的所有抗体是否均能实现专利的技术效果。为获得授权，申请人将抗体序列限定到独权之中，使保护范围限缩到实施例验证的具体抗体上。可见，仅以性能、抗原表位等技术特征侧面描述专利抗体的撰写方式可能存在支持性问题，往往难以获得说明书支持。

但是，如果申请人能够在说明书中有效地概括抗原表位结构/功能的特性，复审委仍有可能接受仅以抗原表位限定抗体的撰写方式。例如在87373号决定中，涉案专利申请请求保护特定全长的肺炎链球菌多肽抗原及其两段截短体的核苷酸序列以及特异性结合该抗原的抗体。审查员认为说明书仅公开了以全长抗原诱发小鼠免疫应答获得的单克隆抗体，未公开两段截短体可以产生相同的抗原刺激效果，存在支持的问题。申请人在答辩中指出，说明书已经公开了截短体具有能被前述单抗特异性识别的相同的线性表位序列，且其位于全长抗原中高度稳定的结构域，可以判断能够引起和全长抗原相同的免疫应答效果，该主张获得了合议组的认可。

02创造性的审查标准

抗体专利审查中，抗体的新颖性以及能够结合新抗原的抗体的创造性往往容易判断，困难的是判断与已知抗原结合的抗体的创造性。新指南强调在抗体创造性判断时必须回归“三步法”，并具体给出了在抗原已知的情况下判断抗体创造性的两种公式：

1. 抗体的结构序列+决定功能和用途的关键序列明显不同+有益的技术效果

若专利抗体的关键序列相较于现有技术存在明显不同，只要其进一步具有“有益的”技术效果就能使该专利抗体满足创造性的要求，而不必苛求该技术效果是“预料不到的”。因此，个案中对“（序列）明显不同”与“（技术效果）有益”两者的动态平衡的把握就尤为重要。

首先，轻链和重链的六个CDR序列显然均属于决定抗体功能和用途的“关键序列”，可以从各CDR序列的氨基酸残基构成、长度或顺序等方面与现有技术进行对比，判断二者是否存在明显不同。例如在第225962号复审决定中，涉案专利申请涉及一种抗表皮生长因子受体（EGFR）的抗体发明，申请人明确限定了专利抗体的6个CDR的序列结构。审查意见指出该专利不具有创造性，因为对比文件已经公开了EGFR具有免疫原性，本领域技术人员完全可以采用本领域常规的技术手段获得EGFR的单克隆抗体，且专利说明书也未公开专利抗体相较于上述现有技术获得的EGFR单抗具有预料不到的技术效果。但复审意见撤销了该驳回决定，认为该专利抗体的序列与现有技术存在显著区别：具体而言，专利抗体CDR序列的氨基酸残基排列顺序及长度相较于现有技术差别较大（例如专利抗体的轻链CDR2为YASNSASGI，长度为9aa，而现有技术为LVS，长度为3aa）；此外，该专利抗体轻链的CDR3与现有技术序列相比虽然长度相同，但氨基酸序列的构成存在显著区别，现有技术也未给出相应的教导和启示，已经达到了“明显不同”的审查标准。

第二，“有益的技术效果”不必比肩现有技术中“较好的效果”，仅需达到“现有技术中存在的商业化产品的效果”即可。例如同样在上述EGFR抗体案件中，由专利抗体制作的EGFR检测试剂盒与一种现有商业试剂盒相比，具有相似的检测灵敏度（最低检测剂量）。尽管该检测灵敏度并非已有商业化产品中较好的，合议组仍旧认为其已经取得了有益的技术效果。需要指出的是，虽然 “有益的技术效果”的实现门槛较低，但说明书应至少验证确实存在该特定的有益效果。例如，在第236404号复审决定中，虽然其权利要求限定了该专利抗体的全部CDR序列和部分FR序列，但说明书中并未记载该抗体功能活性的实验数据。审查意见指出，专利抗体结合的β淀粉样蛋白具有已知的免疫原性，现有技术也已公开了具体的单抗结构。该申请所公开的只是现有技术常规的替代方案，不具有创造性。在复审过程中，合议组进一步指出，该申请并未记载任何验证该抗体功能特性的实验数据，其实际解决的技术问题仅是提供一种新的抗β淀粉样蛋白的抗体。即便该申请限定的FR和CDR的氨基酸序列与现有技术确实存在不同，对本领域技术人员而言，筛选获得抗β淀粉样蛋白的抗体并测定其氨基酸序列均属于常规的技术手段。在没有公开抗体性能的情况下，仅验证抗体的具体序列并不能使其具备创造性。

第三，当前审查实践在采用“序列+技术效果”判断创造性时，非常关注个案中两要素之间的动态平衡。例如，在技术效果已经“预料不到”的情况下，可以适当适当调整有多大比例的关键序列明显不同的判断要求。例如，在涉及一种Fc抗体的第 210815号复审决定中，专利抗体相较于亲本抗体仅有一个氨基酸残基发生突变（第238位由Pro置换为Asp），但其实现了相对于FcγRIIa、FcγRIIc和FcγRIIb受体的结合活性选择性地维持/降低或者增强的技术效果。虽然现有技术公开了Fc抗体第238位氨基酸的一种具体突变方向（由Pro置换为Ala），但现有技术使用Ala置换Pro所获得的Fc抗体相对于三种受体的结合活性均降低。因此，合议组认为该申请解决的技术问题是筛选对FcγRIIb受体具有增强的选择结合性的抗体，现有技术仅给出了相反的技术教导，该技术效果是预料不到的。可见即使专利抗体与现有技术相比序列差异较小，只要技术效果属于“预料不到”的，仍旧满足创造性的审查标准。

2. 已知免疫原性的抗原+分泌抗体的杂交瘤+预料不到的技术效果

第214703号复审决定涉及一种抗人高分子脂联素的单克隆抗体，其权利要求限定了产生专利单抗的杂交瘤细胞株的保藏号。在该申请审查过程中发现，现有技术已经公开了利用人高分子脂联素生产单抗的方法。由于将所获得的杂交瘤细胞进行命名和保藏属于常规操作，该专利说明书也未能证明所述单抗具有任何预料不到的技术效果，该专利因不具有创造性而被宣告驳回。可见，如果仅以杂交瘤保藏号限定保护范围而未明确CDR序列，则在说明书中需要验证该单抗具有“预料不到的技术效果”。

03实用性的审查标准

虽然通过杂交瘤技术或噬菌体随机文库展示技术筛选获得的特定单克隆抗体具有实用性，但这些筛选方法本身具有随机性，存在不能重复再现的问题。因此，仅限定抗体制备过程的方法专利可能不具备实用性。例如，第235739号复审决定涉及一种用于特异性鉴别羊乳中掺加牛乳的单抗的制备方法。虽然申请人声称使用该专利方法获得的单抗比现有技术的抗体灵敏度高50倍，但复审意见指出单抗的制备过程繁琐，随机性和偶然性较大，即使重复专利制备方法，也难以获得申请人声称的灵敏度提高的单克隆抗体。考虑到该申请也没有保藏根据专利方法制备的杂交瘤细胞株，其不符合专利实用性的要求。

04结语

总体而言，在新指南的背景下抗体专利审查保持了一贯的严格立场，对支持性和创造性提出了较高的审查要求。也要注意到，随着对生物大分子特性认识水平的不断深入，对单克隆抗体专利申请的审查标准仍在实践中不断被探索和完善。在当前阶段，抗体专利申请应尽可能详细地公开抗体专利的序列并验证其技术效果、审慎地划定权利要求的保护范围，以提高获得授权的可能性。

来源：金杜研究院

编辑：梵高先生