目次  

一、司美格鲁肽专利无效审查历史和决定内容

二、本案关键——补充实验数据的可接受性

三、补充实验数据的相关规则

四、补充实验数据规则在本案中的适用

五、结语

司美格鲁肽（Semaglutide）是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂药物家族的成员之一。2017年12月，美国食品与药品监督管理局（FDA）批准司美格鲁肽注射液上市，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制[1]。2021年6月和2022年12月，美国FDA还分别批准其用于治疗成人和青少年的肥胖症[2]。由于中国市场亦存在降血糖、减肥的庞大需求，这一产品也在中国广受消费者和制药企业关注。

2022年8月，中国国家知识产权局作出无效宣告请求审查决定（下称“该无效决定”），宣告司美格鲁肽中国核心专利的专利权全部无效[3]。这一核心专利保护了该药品的活性成分序列结构和医药用途。专利权人此后表示，其已经对前述决定提起诉讼[4]。一旦生效司法裁判维持前述决定，国内药企将有权对该药品进行仿制并相关上市仿制药。因此，对于是否应当维持国家知识产权局作出的该无效决定这个问题，业界存在广泛讨论。

本文旨在基于公开查询信息并结合相关案例、审理规则提出对该专利无效决定的个人看法，以供读者参考。

一、司美格鲁肽专利无效审查历史和决定内容

司美格鲁肽前述中国核心专利（以下简称“司美格鲁肽专利”）的申请日为2006年3月20日，并于2016年1月13日公告授权，申请号为200680006674.6，名称为“酰化的GLP-1化合物”。

2021年12月，司美格鲁肽专利首次被提出无效请求。专利权人在该无效程序中修改了权利要求书，修改后的权利要求克服了专利说明书不能获得支持和公开不充分的问题。因此，2022年4月，国家知识产权局作出无效宣告请求审查决定，宣布在修改后的权利要求的基础上，维持司美格鲁肽专利的专利权有效。

修改后，司美格鲁肽专利的权利要求如下：

“1. 化合物，所述的化合物为

N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽。

2. 一种药物组合物，所述的药物组合物包含根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和可药用赋形剂。

3. 根据权利要求1的化合物的用途，其中所述的化合物用于制备治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、高血压、X综合征、血脂障碍、炎性肠综合征、消化不良和胃溃疡的药物。

4. 根据权利要求1的化合物的用途，其中所述的化合物用于制备延缓或预防2型糖尿病发展的药物。

5. 根据权利要求1的化合物的用途，其中所述的化合物用于制备减少β-细胞凋亡、增加β-细胞功能和β-细胞量和/或恢复β-细胞的葡萄糖敏感性的药物。”

可见，其中权利要求1主要保护司美格鲁肽的活性成分序列结构，权利要求2保护其盐和制剂形式，权利要求3~5保护其医药用途。

2021年6月，司美格鲁肽专利再次被提出无效请求。2022年8月，国家知识产权局在修改后的权利要求的基础上作出第57950号无效宣告请求审查决定（以下简称“被诉决定”），宣布司美格鲁肽专利全部无效。

国家知识产权局作出被诉决定的依据是司美格鲁肽专利的各项权利要求相较于现有技术的结合而言不具有创造性。具体评述基本依照专利相对于最接近的现有技术存在的区别技术特征、该特征在本发明实际解决的技术问题、现有技术中是否存在技术启示的三步法评论来进行。

就最接近的现有技术，被诉决定认为专利权人此前就GLP-1受体激动剂家族中的另一产品“利拉鲁肽”申请的专利的公开文本构成本发明的最接近的现有技术；司美格鲁肽与利拉鲁肽均为GLP-1 (7-37) 酰基化衍生物，其结构区别在于，在司美格鲁肽中，第8位氨基酸被替换成了Aib，且Lys26侧链修饰基团中既增加了AEEA作为连接基团，又将亲脂性取代基由16碳脂肪酸替换为18碳脂肪酸。

就本发明的技术效果和发明实际解决的技术问题，被诉决定认为，司美格鲁肽专利的说明书中没有对于包括司美格鲁肽在内的任意具体化合物提供任何具体的效果实验证据，由此无法证明司美格鲁肽能够取得比利拉鲁肽作用时间更长的技术效果；因此，与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽专利具有相同的技术效果，其权利要求1实际解决的技术问题仅为“提供具有不同侧链的突变的GLP-1 (7-37) 酰基化衍生物”。

就现有技术中是否存在技术启示，被诉决定认为，数份现有技术文献分别记载了前述司美格鲁肽与利拉鲁肽相区别的技术特征，且其在现有技术中实现的作用与其在司美格鲁肽专利中相同，其总体目的也均为延长GLP-1半衰期或作用时间；因而，本领域技术人员在现有技术组合的教导下，能够容易得到司美格鲁肽的结构，主张保护司美格鲁肽结构的权利要求1本身不具有创造性；相似的，司美格鲁肽专利其他权利要求主张保护的医药用途仅是GLP-1衍生物的已知用途或衍生用途，也不具有创造性。

专利权人表示，其已就被诉决定向北京知识产权法院提起诉讼[5]。因此，被诉决定是否生效（即司美格鲁肽核心专利是否被宣告无效）将取决于接下来的司法裁判结果。

二、本案关键——补充实验数据的可接受性

笔者注意到，被诉决定认为，虽然司美格鲁肽专利的说明书中记载了在小鼠中持续时间至少48小时，在迷你猪中具有60-70小时或更长时间的半衰期，在患者中的作用时间达到多于约40个小时等不同内容，且给出了药代动力学筛选等试验的标准和目标，但不能认为司美格鲁肽即是具有前述相较于利拉鲁肽而言更优的技术效果的化合物。

被诉决定作出这一认定的一项理据是，司美格鲁肽专利说明书中记载了多个GLP-1通式化合物，每个通式化合物又可以包括数量众多的具体化合物，说明书并未记载针对任何具体化合物的药代动力学筛选等试验的测定结果；特别是，其并未记载针对实施例的包含司美格鲁肽在内的22个具体化合物的筛选过程和结果数据。被诉决定的另一理据是，筛选过程本身也间接表明很可能并非通式范围内所有化合物的作用时间都满足相应的要求，专利权人也并未提供证据证明说明书中的通式化合物所涵盖的除司美格鲁肽之外的其他化合物均满足在小鼠中持续时间至少24小时等筛选要求。

因此，虽然专利权人在无效宣告程序中补充提交的实验记录可以证明司美格鲁肽在小鼠和迷你猪实验中具有更长作用时间这一更优的技术效果，但被诉决定认为该技术效果不能从原申请文件记载的内容得出，在进行创造性评述时不应予以考虑。进而，司美格鲁肽专利实际解决的技术问题未能被确定为“提供具有更长半衰期的GLP-1 (7-37) 酰基化衍生物”，而仅被确定为“提供具有不同侧链的突变的GLP-1 (7-37) 酰基化衍生物”。而这一技术问题所体现的技术贡献水平相对更低，使得获得司美格鲁肽专利不具创造性这一结论更加容易。

综上，笔者理解，被诉决定的关键实际在于对于司美格鲁肽专利技术效果的认定，而司美格鲁肽专利相较于现有技术中的利拉鲁肽是否具有更优的技术效果，又取决于专利权人在无效宣告程序中补交的实验数据能否被考虑。

三、补充实验数据的相关规则

在历史上，关于补充实验数据是否可以被考虑，中国的专利审查实践存在反复。从1993年的第一版《专利审查指南》至今，总体经历了可以考虑，到不予考虑，再到可以考虑的变迁。

现行《专利审查指南》规定[6]，“对于申请日之后申请人为满足专利法第二十二条第三款、第二十六条第三款等要求补交的实验数据，审查员应当予以审查。补交实验数据所证明的技术效果应当是所述技术领域技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的。”即，评价专利创造性和说明书是否公开充分时，可以考虑补充实验数据所证明的技术效果，但考虑的前提是本领域技术人员能够从专利申请公开的内容中得到该技术效果，否则将不予考虑。现行的最高人民法院司法解释也做出了相似的规定[7]。

例如，在替格瑞洛晶型专利无效行政判决（2020）中，最高人民法院认为[8]，“如果补充实验数据拟直接证明的待证事实为原专利申请文件明确记载或者隐含公开，即可认定申请人完成了相关研究，有关补充实验数据的接受不违反先申请原则。申言之，既不能仅仅因为原专利申请文件记载了待证事实而没有记载相关实验数据，即推定申请人构成以获取不当利益为目的的不实记载，当然拒绝接受有关补充实验数据；也不能以申请人或有可能作不实记载为由，当然地要求其所提交的补充实验数据形成于申请日或者优先权日之前。本案中，原申请文件说明书‘背景技术’部分第0005段明确记载了补充实验数据的待证事实，即‘令人惊讶的高代谢稳定性和生物利用率’。原审判决以该记载位于‘背景技术’部分，且原专利申请文件未记载支持这一技术效果的实验数据为由，对[专利权人]提交的补充实验数据不予接受，缺乏依据。”

但最高人民法院也在替格瑞洛晶型案中也强调，“允许专利申请人在申请日或者优先权日之后提交补充实验数据并对该补充实验数据予以审查，并不意味着该补充实验数据当然可以被接受。鉴于专利申请人可能通过在申请日或者优先权日之后提交补充实验数据，将申请日或者优先权日未公开或者未完成的内容纳入专利权保护范围，就此部分内容不正当地取得先申请的利益，从而违反先申请原则，或者借此弥补原专利申请文件公开不充分等固有内在缺陷，从而妨碍说明书应该充分公开等内在要求的贯彻，故对于补充实验数据的接受应当注意避免上述问题。”

四、补充实验数据规则在本案中的适用

结合到司美格鲁肽专利无效案，笔者倾向于认为，原专利申请文件未明确或隐含公开司美格鲁肽具有更长的半衰期等技术效果，这一技术效果不属于本领域技术人员从原专利申请文件中可以得到的内容，属于其固有内在缺陷，因而对补充实验数据不予接受是合理的，被诉决定应予维持。

首先，司美格鲁肽专利说明书中可能未明确补充实验数据所证明的技术效果归属于司美格鲁肽。

正如被诉决定所认定，司美格鲁肽专利的说明书中记载了通式化合物，其可以包括数量众多的化合物，本领域技术人员结合申请文件的记载无法确定其中的哪个或哪些化合物（特别是其中的司美格鲁肽）具有在db/db小鼠中持续时间至少48小时，在迷你猪中具有60-70小时或更长时间的半衰期等技术效果。

其次，本领域技术人员在阅读司美格鲁肽专利的说明书后，无法确认司美格鲁肽具有补充实验数据所证明的技术效果是专利权人在申请前已经完成的内容。

对此，说明书原文记载的内容是“在本发明的一个方面，GLP-1激动剂在以30nmol/kg剂量施用给db/db小鼠后具有至少24小时的作用持续时间”，“用于鉴定适合每周施用一次的候选物的GLP-1类似物的药物动力学筛选在这样的候选物上进行，所述候选物根据该筛选方案显示了十分有效的降低糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)中的葡萄糖的潜力，并且随后在db/db小鼠模型中具有48小时或更长的持续时间。”即在说明书原始公开了大量的化合物的情况下，说明书的上述记载仅仅表明了药物的筛选方法及筛选目标，但是并没有明示哪些候选物是筛选后的符合发明目标的那些化合物，这样的公开程度可以理解为申请人在申请时对技术方案的公开有所保留，再或者是申请人当时也没有完成其筛选工作而获得其优选化合物，任何之一都不能根据专利法第26条第3款的立法宗旨认为是完成了申请人的公开义务，而通过补充实验来证明申请日前未完成的工作也是违背该立法宗旨的。

最高人民法院在替格瑞洛晶型案中明确，在补充实验数据时，不能将申请人在申请日或者优先权日前未完成的内容纳入专利权保护范围。结合到本案，司美格鲁肽专利的原申请文件说明书的撰写方式是，首先记载了通式化合物以及作为实施例的数个具体化合物，其次再说明其药物动力学筛选和其他测定方法及其标准，并在未列示任何化合物的测定结果数据的情况下在此处结束了说明书的撰写。本领域技术人员在阅读原专利申请文件后，可能难以将其理解为“专利申请人在优先权日已经完成了实验，确认了通式化合物和/或实施例具有筛选和测定标准所记载的技术效果这一技术事实”，而仅能将其理解为“申请人在优先权日提出了一些有潜力的化合物结构，并设定了筛选和测定标准作为对其的技术期望”。

如果司美格鲁肽专利的申请人希望让本领域技术人员通过阅读原申请文件获得前一种理解，即便不愿列示各实施例的具体测定结果数据，也本可以将实施例部分撰写在筛选测定方法及标准之后，并写明其符合该等标准。专利申请人当前的撰写方式则似乎是为了在日后完成实验时，再将通式化合物和实施例中符合其筛选和测定标准的具体化合物修改至权利要求的保护范围，并避免本专利因虚构技术效果而不符合专利授权的形式要求。

笔者也注意到，专利权人在司美格鲁肽专利的欧洲同族专利的异议程序中提交了部分实施例在迷你猪中的半衰期和EC50数据，其中数项实施例并不符合本专利所记载的药物动力学第二次筛选的“具有60-70小时或更长的初始终末半衰期的……化合物”的标准[9]，侧面印证了专利权人所记载的筛选标准似乎不是专利权人已经证实了的通式化合物和/或各实施例的技术效果，而仅一种技术期望。

此外，司美格鲁肽专利在申请时也本可以将技术效果最佳的司美格鲁肽列示为实施例1或将其单独作为国际申请文件的权利要求，以使得本领域技术人员至少可以通过隐含公开的方式确认至少司美格鲁肽这一实施例已在申请前被验证为具备说明书中的全部技术效果。但本专利说明书仅将司美格鲁肽列示在实施例4，且在国际申请文件中仅将其与其他绝大多数实施例一并列入第28项权利要求[10]，这也是另一个本领域技术人员难以确信其技术效果的原因。

虽然专利权人在无效程序中提出了补强证据，证明补充实验数据是在司美格鲁肽专利的申请之前就已经获得了的。但是，最高人民法院在替格瑞洛晶型案中已经明确，不应要求专利申请人“所提交的补充实验数据形成于申请日或者优先权日之前”，而是应当要求补充实验数据不能“独立证明原专利申请文件中未予公开的内容，进而克服原专利申请文件自身公开不充分等内在缺陷”。可见，与美国专利法下专利解释时的“内在证据优先规则”（intrinsic evidence first）和专利说明书应当表明发明人已经掌握（possession）其主张保护的发明的“书面描述要求”（written description requirement）相近，中国最高人民法院认为，在判断是否应当参考补充实验数据时，作为外部（extrinsic）证据的补充实验数据是否形成于专利申请前并不重要，关键在于本领域技术人员在阅读公开的原专利申请文件后是否能够形成一种确信，认为补充实验数据所证明的技术效果是专利权人在申请前已经完成的内容；如判断为否，则其属于该专利的固有（intrinsic）内在缺陷，不能通过补充实验数据弥补。因此，司美格鲁肽专利的权利人提供的此等补强证据，对于补充实验数据是否应当被考虑可能也不具有帮助效果。

最后，司美格鲁肽的“商业成功”恐无法成为支持创造性的理由。

司美格鲁肽作为药品而言是成功的，同时作为创造性判断的辅助因素，“商业成功”是从社会经济的激励作用角度对技术方案给予肯定，专利权人有动机将司美格鲁肽注射液取得商业成功作为证明该专利具备创造性的抗辩理由之一。但专利文件本身和上市药品之间，并不是相同的概念。

最高人民法院在(2018)最高法行申4176号裁定书中指出，相比相对客观的“三步法”而言，对商业成功的审查应当秉持相对严格的标准。当申请人主张其发明获得了商业上的成功时，应当审查：其一，相关证据能否证明与发明对应的技术方案取得了商业上的成功；其二，该商业上的成功是否源于发明的技术方案相对现有技术作出改进的技术特征，而非其他因素所导致。相应地，必须对发明取得商业成功的原因进行分析，排除销售策略或广告宣传等技术特征之外的其他因素对发明取得商业成功的影响，只有在发明的技术方案与现有技术的区别技术特征之间存在直接的因果关系的情形下，才能反推发明的技术方案是非显而易见的，从而认定发明具有创造性。

观察司美格鲁肽的药品历史就可发现：早在2005年诺和诺德公司就提交申请的专利文件，而直到2017年该药品才首次上市，其间存在着十年之久的时间差，在如此漫长时间之内才得以最终完成司美格鲁肽药品的临床研究和商业化进程。

据此笔者推测，法院在审理期间难以根据司美格鲁肽作为上市药品获得的商业成功而支持本专利的独立权利要求具备创造性的诉讼请求。而“三步法”依旧是判断创造性的主要依据，“商业成功”本身作为辅助因素，无法在按照“三步法”得出相应权利要求不具备创造性的结果后扭转结论。

五、结语

本文从专利的内容、专利无效审查历史、无效决定的关键争议等方面，介绍了司美格鲁肽核心中国专利无效宣告案件的背景，并提出了自己的看法，认为基于法律法规规定、司法裁判规则、本案事实和公共利益，后续司法审查更宜维持无效决定，不接受本案补充实验数据。

需要说明的是，笔者支持国内外药企不断研发原创新药，并在中国申请专利保护并推广上市，提升广大患者的福祉。本文提出的相关观点是基于对司美格鲁肽核心中国专利无效案的个案解读，以供业界批评讨论。也希望本文能够为在更多案例中实现中国专利制度的最佳效果作出力所能及的贡献。

注释

【1】参见美国FDA信件，链接为https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2017/209637s000ltr.pdf，最后访问日期：2023年12月29日。

【2】参见美国FDA信件，链接为https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2021/215256Orig1s000ltr.pdf，https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2022/215256Orig1s005ltr.pdf，最后访问日期：2023年12月29日。

【3】参见国家知识产权局第57950号无效宣告请求审查决定。

【4】参见专利权人诺和诺德公司2022年财务报告，链接为https://www.novonordisk.com/content/dam/nncorp/global/en/investors/irmaterial/annual_report/2023/novo-nordisk-annual-report-2022.pdf，最后访问日期：2023年12月29日。

【5】参见司美格鲁肽专利的权利人诺和诺德公司的2022年财务报告，链接为https://www.novonordisk.com/content/dam/nncorp/global/en/investors/irmaterial/annual_report/2023/novo-nordisk-annual-report-2022.pdf，最后访问日期：2023年12月29日。

【6】参见2017年修改后的《专利审查指南》的第二部分第十章第3.5.1节。

【7】最高人民法院《关于审理专利授权确权行政案件适用法律若干问题的规定（一）》第十条规定：“药品专利申请人在申请日以后提交补充实验数据，主张依赖该数据证明专利申请符合专利法第二十二条第三款、第二十六条第三款等规定的，人民法院应予审查。”

【8】参见最高人民法院(2019)最高法知行终33号行政判决，下同。

【9】参见司美格鲁肽专利欧洲同族EP1863839B在欧洲专利局（EPO）的异议程序中专利权利人递交的证据D27，其中记载实施例6、8、14、15、20在迷你猪中半衰期t1/2均未达到60~70小时。

【10】参见司美格鲁肽专利的国际申请文件（公开号为WO 2006/097537 A）。

作者简介

王一铎，北京市海问律师事务所上海分所律师。

王一铎律师本科毕业于南京大学化学化工学院，获得理学学士学位。后获得复旦大学法律硕士学位，以及美国圣路易斯华盛顿大学法学硕士(L.L.M)学位。王一铎律师同时具有中国律师和中国专利代理人资质，主要从事知识产权的管理、挖掘、申请、无效、侵权和尽职调查等法律业务。

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张淼，北京市海问律师事务所上海分所实习生。

张淼本科毕业于南开大学药学院，获得理学学士与经济学学士双学位，研究生就读于复旦大学法律硕士专业，并获得圣路易斯华盛顿大学L.L.M. in Intellectual Property and Technology Law学位。目前于北京市海问律师事务所上海分所知识产权团队实习。

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作者：王一铎 张淼

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